在上一篇博文中，我们谈到了胰岛素类似物的潜在致癌作用，对于胰岛素类似物的安全性和有效性问题，胰岛素分泌曲线今后还会再次通过科学数据给予关注。
目前，临床使用最多的胰岛素就是预混胰岛素或预混胰岛素类似物，这类药物最大的特点就是使用方便，但对这类制剂，其安全性和有效性究竟如何，目前国内并没有系列的报道。下面发表的是崔岱博士撰写的一篇综述，已经发表于中国实用内科杂志，从这篇文献里，我们可以清晰地了解胰岛素或胰岛素类似物的混合制剂在糖尿病治疗中的地位和作用，并对其安全性有个更加明确的把握。胰岛素分泌不足
1921年，Banting和Best成功分离出胰岛素，开创了糖尿病治疗的新纪元时值今日，胰岛素已经成为所有1型糖尿病和许多2型糖尿病患者的主要治疗药物。正常生理状态下胰岛素的分泌包括基础分泌和餐时分泌，两餐之间和夜间恢复到正常的基线水平。糖尿病时胰岛素分泌不足，糖尿病时胰岛素分泌不足，表现为餐时胰岛素水平不能达到峰值和基础胰岛素分泌不足。预混胰岛素为短效或速效胰岛素与中效胰岛素的混合制剂，其既能补充基础胰岛素，又表现为餐时胰岛素水平不能达到峰值和基础胰岛素分泌不足。预混胰岛素为短效或速效胰岛素与中长效胰岛素的混合制剂，其既能补充基础胰岛素，又含有快速起效的短效或速效胰岛素来纠正餐时胰岛素分泌不足，达到空腹和餐后血糖双相控制的目的目前，预混胰岛素主要有预混人胰岛素及预混人胰岛素类似物。
1、预混人胰岛素
预混人胰岛素为常规胰岛素与中效胰岛素按一定比例制成的预混制剂，患者只需1日2次注射,是目前最简单也是最常用的胰岛素治疗方案据估计，全世界约40%的糖尿病患者使用预混人胰岛素。目前在我国常用的剂型有优泌林70/30、诺和灵30R及诺和灵50R。预混胰岛素中的短效胰岛素以六聚体形式存在，注入皮下后，必须通过体液的不断稀释解聚作用,使大分子的胰岛素六聚体解聚为单体小分子后才能穿过毛细血管膜上的微小孔隙进入血液因此，必须在进餐前30分钟皮下注射，才能与人进食后的血糖高峰时间同步否则，易出现餐后高血糖和下一餐前的低血糖。若注射剂量较大时，可在皮下储存，疗效与持续时间难以预计。中效和长效胰岛素含有不同比例的鱼精蛋白、短效胰岛素和锌离子，可用做基础胰岛素降低空腹血糖和两餐之间的血糖。鱼精蛋白与短效胰岛素结合发生沉淀，注射后必须经过组织中蛋白酶分解作用，才能将胰岛素与鱼精蛋白分离，发挥生物学效应，故其作用时间较短效胰岛素长而且，注射后形成一峰值，易出现夜间低血糖和空腹高血糖，引起血糖波动另外，其生物利用度在个体间和个体内变异较大。糖尿病时胰岛素分泌不足,表现为餐时胰岛素水平不能达到峰值和基础胰岛素分泌不足。预混胰岛素为短效或速效胰岛素与中效胰岛素的混合制剂,其既能补充基础胰岛素,又含有
由于预混胰岛素中短效胰岛素吸收较慢且中效胰岛素存在峰值的原因，一日两次的注射方案并不能提供接近生理的胰岛素分泌模式其缺点是：早餐前注射后，预混胰岛素中的中效胰岛素在午餐前才出现吸收峰所以，若早餐后的血糖控制满意(
2、预混人胰岛素类似物
由于常规人胰岛素在使用中的局限性，不能真正模拟生理性的胰岛素分泌，科学家又开发出新型的胰岛素剂型胰岛素类似物
(insulin
analogue)。预混人胰岛素类似物将快速起效的胰岛素类似物赖脯胰岛素Lispro或门冬胰岛素Aspart和与精蛋白结合的速效胰岛素类似物按一定的比例混合。由于速效胰岛素起效快，可餐前立即注射使用方便，依从性好目前，在中国及美国有两种剂型：诺和锐30Aspart
70/30和优泌乐，在欧洲还有优泌乐。
1优泌乐25Lispro
75/25：Lispro是将人胰岛素B链上的第28位的脯氨酸和第29位的赖氨酸位置互换，其他的氨基酸序列和结构没有变化，这样构成新的蛋白质
赖脯胰岛素。两个氨基酸顺序颠倒的结果，胰岛素的功能没有发生变化，但原来容易形成二聚体和六聚体的胰岛素，不再容易聚集成二聚体和六聚体，而是以单体的形式存在，这样其在皮下注射后容易吸收，从而迅速发挥作用快速起效。由Lispro和Lispro鱼精蛋白悬液(NPL)按照25:75比例混合而成。对Lispro
75/25最早的研究是将其与常规人胰岛素70/30及中性胰岛素NPH做对比，发现Lispro
75/25能显著降低餐后血糖高峰与70/30相比降低了19，与NPH相比降低327%此外，组餐后血糖漂移的最大值比70/30组降低了13同时，血清葡萄糖浓度时间曲线下面积AUCglu亦减少了2535。对1型糖尿病患者的研究发现，Lispro
75/25与常规70/30胰岛素相比，不管是餐后2小时血糖的漂移还是餐后4小时AUCglu都显著降低。在对2型糖尿病患者的研究中，发现与常规70/30胰岛素或NPH相比，Lispro
75/25均能更好的控制餐后血糖漂移，且只需在餐前5分钟与进餐时即刻注射使用方便，患者的依从性好。在Lispro
75/25控制整体血糖方面，与常规胰岛素70/30相比，Lispro
75/25不仅能更好的控制早餐后2h及午餐前血糖，且夜间低血糖的发生率低，正常人胰岛素分泌与血糖的高低是一致的。空腹时胰岛素为一基础低值，服糖后胰岛素依赖型(1型)糖尿病：空腹胰岛素水平很低，服糖刺激后，胰岛素水平并不但两组间糖化血红蛋白HbA1c及体重改变无显著差异。最近的一项研究将Lispro
75/25，常规人胰岛素70/30及甘精胰岛素glargine做对比，发现每日2次注射预混胰岛素对HbA1c的控制要显著优于每日1次基础胰岛素注射。
此外，在
研究中，患者接受一日两次的Lispro
75/25或每日睡前的glargine注射，必要时加用二甲双胍，使患者的空腹血糖控制在餐后2h血糖控制在144-180
mg/d。研究结果显示，组HbA1c显著降低，且Lispro
75/25加二甲双胍组早餐后及晚餐后2h血糖达标率较高，但glargine加二甲双胍组空腹血糖达标率高。Lispro
75/25加二甲双胍组体重增加明显。
另外，有一项研究将原本服用格列本脲15mg/d血糖控制不佳的患者分为两组，一组继续接受格列本脲15mg/d治疗，另一组改为Lispro
75/25，个体化调整胰岛素剂量，使FBG
2诺和锐30Aspart
30：Aspart是将人胰岛素B28位的脯氨酸被门冬氨酸所取代，使其不易形成六聚体，在皮下容易吸收，胰岛素分泌过多迅速发挥作用。Aspart
70/30是由30%的可溶性Aspart和70%的鱼精蛋白结晶体天冬氨酸胰岛素组成的混合液。在对健康志愿者的研究中发现，与常规人胰岛素70/30相比，Aspart
30组胰岛素达峰时间提前了30-50%，且峰浓度亦增加了30-50%同时，胰岛素曲线下面积在前90分钟明显增加。在正糖钳夹试验中，Aspart
30组葡萄糖输注率在前4小时增加37。
对餐后血糖的控制方面，发现在2型糖尿病患者中，Aspart30组餐后5h血糖漂移与Lispro
75/25及常规人胰岛素70/30组相比，分别下降了10和17。在1型糖尿病患者中，与常规人胰岛素70/30相比，Aspart30显著减少了餐后4h葡萄糖曲线下面积，餐后血糖的最高值降低了15，而胰岛素的达峰时间大大缩短。
在总体血糖控制方面，等比较了Aspart30与NPH及常规人胰岛素70/30的疗效，发现在403名单用口服降糖药或注射NPH血糖控制欠佳的2型糖尿病患者中，停用口服降糖药，改为每日2次注射Aspart
30或常规人胰岛素70/30，连续治疗16周，两种治疗方案使HbA1c、空腹及夜间血糖的降低情况相似。餐后血糖在两组均得到明显改善其中，Aspart
30组餐后平均血糖下降更明显。胰岛素受体学说与型糖尿病胰岛素抵抗- 胰岛素受体学说与型糖尿病胰岛素抵抗班级：02基础医学摘姓名：李洋指导教师：薛丽香要型糖尿病的病理特点
Boehm等在1型及2型糖尿病患者中比较了Aspart
30及人胰岛素70/30每日2次注射，治疗12周的疗效，尽管两组间HbA1c的下降无显著性差异，但Aspart
30组餐后血糖的控制更佳。8个时点的自我血糖检测发现：在Aspart
30组早餐后、午餐前、晚餐后及晚睡前的血糖均明显低于人胰岛素70/30组。两组均未发现明显的体重增加在12周后，其中，2型糖尿病患者继续接受21个月的胰岛素治疗，发现两组的HbA1c仍无显著性差异，但人胰岛素70/30组平均体重增加了2kg，而Aspart
30组仅增加了05kg。
此外，Aspart
30在老年患者中的应用亦有研究，93名年龄超过65岁，已每日接受2次胰岛素治疗的2型糖尿病患者被分为两组，分别在餐前5分钟或餐后15-20分钟接受每日两次的Aspart
30注射，两组间HbA1c及餐后血糖的控制情况相似，这项研究的结果提示对老年糖尿病患者而言，餐后注射Aspart
30也是可供选择的方案。
在研究中，比较了Aspart
30与glargine的疗效，患者分为两组治疗28周，在治疗前二甲双胍的剂量达到了2550mg/d，1/3的患者同时还使用吡格列酮，使用胰岛素后逐渐调整剂量，使患者的空腹血糖控制在治疗后，Aspart
30组HbA1c显著低于glargine组69%vs
74%同时，Aspart30组HbA1c的达标率65%也高于glargine组42vs
28%。Aspart30组HbA1c平均下降了279%，而glargine组平均下降了226%其中，对治疗前的患者，Aspart
30组HbA1c下降了313%,而glargine组仅下降了26%同时，与glargine组相比，Aspart
30组早餐后及晚餐后血糖漂移分别减少了40和55。胰岛素的分泌但Aspart30组体重增加明显高于glargine组。基于以上的结果：对2型糖尿病患者，在联合使用二甲双胍的基础上，加用或不加用吡格列酮，每日2次Aspart30注射与每日1次glargine注射相比，血糖控制的达标率更高。
Raz等人对单用格列奇特血糖控制不佳的2型糖尿病患者，比较了用Aspart
30加吡格列酮及格列奇特加吡格列酮两种不同的治疗方案结果显示，Aspart
30加吡格列酮组平均血糖水平较另一组下降了79。体重增加的情况两组无显著性差异。
近来，在瑞典2型糖尿病人群中的一项研究，比较了Aspart30
和glargine治疗对患者生活质量、糖尿病并发症及卫生经济学等方面的指标，提示使用Aspart
30治疗患者HbA1c更理想，生活质量高同时，用于治疗糖尿病相关并发症的花费减少。而Ray等人对美国2型糖尿病患者的研究也得到类似结果。
3、预混胰岛素使用中的低血糖问题
低血糖是胰岛素治疗中需要高度重视的问题。
1Lispro
75/25：大量的临床研究表明，Lispro
75/25低血糖总体发生率低于常规胰岛素70/30，但高于glargine，而夜间低血糖的发生率与glargine相比无显著性差异。糖尿病时胰岛素分泌不足，表现为餐时胰岛素水平不能达到峰值和基础胰岛素分泌不足。预混胰岛素为短效或速效胰岛素与中长效胰岛素的混合制剂，其既能补充基础胰岛素，又此外，有一项研究在对比Lispro
75/25和glargine分别与二甲双胍联用时低血糖的发生率，发现glargine与二甲双胍联用夜间低血糖的发生率增加，但在白天，Lispro
75/25加二甲双胍组低血糖发生率较高。关于Lispro
75/25致严重低血糖，与常规胰岛素70/30相比，在2型糖尿病患者中两组机率相近，而在1型糖尿病患者中，Lispro
75/25组要显著低于常规胰岛素70/30组。胰岛素分泌
2Aspart
30：与常规胰岛素70/30及NPH相比，Aspart30组低血糖的发生率略低。对老年2型糖尿病患者的研究发现，在餐前5分钟及餐后15-20分钟注射Aspart
30，正常人胰岛素的生理性分泌可分为基础胰岛素分泌和进餐后的胰岛素分泌,这两部分胰岛素分泌量大约各占50%。所谓基础胰岛素分泌是指24小时胰岛细胞持续脉冲式分泌的微量胰岛两组间严重低血糖的发生率无显著性差异，提示注射时间对低血糖的发生无显著影响。在一项多中心，随机、双盲，2年的开放性研究发现，与常规胰岛素组相比，Aspart
30组发生严重低血糖的发生率显著降低。此外，Tibaldi等最近的一项研究对老年的2型糖尿病患者，每日2次注射HbA1c不达标者，在午餐前加用小剂量Aspart30，发现这些患者的HbA1c能得到进一步的改善，但未增加患者低血糖的风险及体重增。
4、预混胰岛素类似物的临床应用
