摘要2型糖尿病的发生与发展与炎症有着密切的关系，炎症因子可引起胰岛素抵抗、胰岛素分泌功能障碍，炎症因子包括TNFIL6，CRP脂联素，MCP1等。中医药治疗糖尿病有丰富的临床经验，认为胰岛素抵抗的病因病机与脾胃虚损有关，采用中药疗法调节糖尿病的炎症状态，改善胰岛素抵抗。
关键词2型糖尿病中医药疗法胰岛素药效学炎症
2型糖尿病的病因与发病机制尚未完全阐明。近年来大量研究表明T2DM及其并发症的发生发展同炎症密切相关，T2DM是先天性免疫和低度慢性炎症性疾玻在T2DM的易感个体，随着老龄化和营养过剩等环境因素的作用，先天性免疫系统被激活巨噬细胞、脂肪细胞等前哨细胞分泌TNF、IL6等多种炎症因子，进而引起胰岛素抵抗、胰岛素分泌功能障碍的发生。中医药治疗糖尿病有着丰富的临床经验，而针对T2DM的慢性炎症学说，开展中医药防治糖尿病的研究，将有助于提高临床效果和阐明其作用机制。在本研究中我们探讨IRS-1及其他转导因子的遗传因素和后天变化在2型糖尿病发生发展中的作用。第一部分2型糖尿病小鼠骨骼肌细胞胰岛素受体底物-1、磷脂酰肌醇3-
现有有研究表明，IR及胰岛素分泌功能障碍可能不是相互独立的，如果胰岛素自分泌作用确定的话，那么胰岛细胞的IR似乎是二者联系的桥梁，在这基础上可能存在着炎症因子对二者共同的作用，其分子机制是靶细胞胰岛素受体后信号转导通路的缺陷。由于IR在T2DM发生发展中的主导地位因此，本篇主要针对胰岛素抵抗的炎症机制进行综述1。
1炎症因子引起胰岛素抵抗
目前，炎症反应与IR发生、发展的关系并不十分清楚一般认为：其分子机制是靶细胞胰岛素受体后信号转导通路的缺陷。许多炎症因子，包括肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素1(IL1)、白细胞介素6(IL6)、干扰素(IFN)等，通过血液和(或)旁分泌的作用干扰胰岛素的信号转导2，导致胰岛素敏感细胞(如肝细胞、肌肉细胞和脂肪细胞)内的胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化，导致IRS与胰岛素受体的结合能力下降，并减弱IRS激活其下游的磷脂酰肌醇3激酶结合能力下降，并减弱IRS激活其下游的磷脂酰肌醇3激酶3K)的磷酸化过程，干扰胰岛素信号经IRIRSPI3K通路下传，从而诱发IR。
11TNFTNF来自多种细胞，其中脂肪细胞是其重要来源之一。目前TNF引起IR的作用机制较明确，大致分为以下几点：TNF可诱导胰岛素受体底物1(IRS1)、胰岛素受体底物2(IRS2)丝氨酸磷酸化，降低IRS酪氨酸激酶活性。同时TNF抑制其后的IRS蛋白与胰岛素受体及下游信号转导途径相互作用的活性。TNF抑制其后的IRS蛋白与胰岛素受体及下信号转导途径相互作用的活性。TNF的这种作用可能与鞘脂类代谢有关，通过激活鞘髓磷脂酶，引起神经酰胺的生成，激活PI3K，增强丝氨酸苏氨酸激酶活性，从而使信号转导受阻实验证明，TNF刺激下，鞘髓磷脂酶和神经酰胺可使PI3K活性升高约5倍3。有研究表明，TNF能直接抑制葡萄糖转运蛋白、胰岛素受体及IRS1mRNA的表在水平，从而抑制葡萄糖转运时外周组织利用葡萄糖的限速步骤，因而细胞对葡萄糖的转运能力大大降低结果表明，四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠肝脏中自磷酸化水平削弱了，硝化对大鼠单纯性肥胖及2型糖尿病儿童胰岛素受体底物-1的研究妊娠期糖尿病妇女胰岛素受体使胰岛素刺激的葡萄糖的摄取能力显著下降。TNF可通过抑制脂蛋白脂酶活性，促进脂肪细胞内脂肪分解，使外周游离脂肪酸(FFA)水平升高。FFA通过影响胰岛素信号传导通路的蛋白，如抑制PTK的活性，抑制IRS1的表达与酪氨酸磷酸化，从而降低组织器官对胰岛素的敏感性。Tripathy等研究表明急性升高血FFA水平能促使白细胞生成活性氧族(ROS)增加，增加氧化应激，导致单核细胞核因子NFB升高，启动内皮细胞(EC)的炎症过程4。底物水平磷酸化作用于其他细胞因子，如刺激IL6的生成，抑制脂联素、瘦素和过氧化物增殖因子受体(PPAR)的产生。刺激单核细胞趋化蛋白1,MCP1)的产生，从而趋化巨噬细胞浸润脂肪组织，导致炎性因子大量分泌引起IR5。Aijada4研究证实，TNF可以抑制EC一氧化氮合酶(NOS)表达，导致胰岛素受体磷酸化及蛋白质表达降低。
12IL6体内IL6约有1/3来自脂肪细胞，它既可以作用于脂肪细胞本身，又可以无距离调节其他组织细胞的功能。在炎症反应早期，少量IL6促进胰岛素产生，胰岛素受体导致高胰岛素血症在炎症反应晚期，IL6抑制胰岛素产生，从而促进糖尿病的发生和发展6。IL6通过以下机制诱导IR：IL6诱导IRS1丝氨酸磷酸化，胰岛素受体底物抑制其酪氨酸磷酸化，使胰岛素信号传导受阻研究发现，细胞因子信号转导抑制因子家族(SOCS)能抑制胰岛素信号转导，而IL6可诱导SOCS蛋白表达，从而抑制IRS1酪氨酸自身磷酸化7导致IR。IL6抑制脂联素表达(脂联素能提高胰岛素敏感性)，降低胰岛素敏感性导致IR5。IL6受体与瘦素受体有共同的细胞信号传导通路，IL6和瘦素具有竞争性抑制作用，IL6增多可导致瘦素抵抗5同时，肥胖个体对瘦素受体不敏感，使其抑制胰岛素细胞分泌胰岛素的作用减弱，从而导致IR3。IL6可导致脂代谢紊乱，一方面通过脂蛋白脂酶的活性，另一方面与IL6基因174G/C多态性有关，174位碱基为G时FFA、甘油三脂、极低密度脂蛋白的水平增高，而FFA升高可抑制胰岛素在肝脏的清除，导致高胰岛素血症，也可使脂肪酸氧化增加，竞争抑制葡萄糖的氧化8最近发现，在3T3L1脂肪细胞、小鼠肝细胞和人HepG2细胞中，IL6抑制GLUT4和PI3K的活性，进而抑制胰岛素信号传导导致IR6。
13C反应蛋白(CRP)CRP由肝脏产生、分泌的重要防御分子，是全身炎症反应的敏感性标志物，其表达受某些炎性因子调控，如IL6和TNF作为极强的促炎因子，可刺激肝脏合成CRP。CRP为急性时相蛋白，许多研究都已经证明CRP和胰岛素抵抗及糖尿病正相关。
14脂联素脂联素是脂肪细胞分泌的特异性血浆激素类蛋白。它不仅与肥胖、糖尿并胰岛素抵抗有关，也参与炎症反应9。Yokta等10认为，脂联素对免疫炎症起负调控作用。通过抑制成熟巨噬细胞的功能对抗急性炎症反应，通过抑制粒、单细胞系成长而在慢性炎症中起作用。脂联素可以抑制脂多糖诱导的TNF产生，抑制TNF诱导的内皮细胞黏附分子的表达，调控内皮细胞的炎症反应同时，脂联素尚可诱导胰岛素介导的胰岛素受体酪氨酸磷酸化，进而增加胰岛素敏感性。
15刺激单核细胞趋化蛋白1MCP1是介导巨噬细胞激活和趋化的重要介质，可诱导巨噬细胞由外周血液循环进入脂肪组织并使其激活。巨噬细胞一旦被激活，可分泌多种炎性因子如IL6TNF等，这些炎性因子均可抑制脂肪细胞的胰岛素信号传导，还可进一步刺激巨噬细胞分泌大量炎性因子，最终引起脂肪细胞广泛降解，解放大量游离脂肪酸导致IR。
16核转录因子BNFB普遍存在于细胞质，与抑制性蛋白IB结合处于非活性状态，它可被IL6、TNF和CRP激活。NFB通过介导一氧化氮的合成及促进TNF和IL6的产生来加重炎症反应，使炎症反应持续扩大导致IR11。
炎症学说认为，中文题名2型糖尿病患者胰岛素受体底物-1(IRS-1)基因5-侧翼调控序列多态性与功能的研究副题名外文题名型糖尿病的发病所涉及到的炎症因子主要包括如下几类：什么是底物免疫炎症反应细胞，如淋巴细胞及其亚类巨噬细胞、单核细胞等急性期反应蛋白，如C反应蛋白细胞因子TNF、IL系列，主要为IL6瘦素、脂联素和抵抗素凝血因子、纤维蛋白原、第因子等血脂成分如FFA、TG、脂质氧化应激中间产物其他，背景:胰岛素在脑内通过胰岛素受体底物发挥作用,APP17肽有神经营养功能,可能通过影响胰岛素受体底物改善胰岛素缺乏引起的糖尿病脑玻目的:制备小鼠糖尿病模型熏观察APP17如唾液酸、血清类黏蛋白球蛋白、结合珠蛋白、内皮黏附因子等。目前对这些因子进行的大量研究，其结果皆显示了与IR及T2DM的相关性。
2胰岛素抵抗炎症发病说与中医
21中医对胰岛素抵抗病因病机的认识现今多数学者认为，胰岛素抵抗是本虚标实之证，其中与脾胃虚损关系最为密切标实包括痰瘀、毒等致病因素脾主运化，2型糖尿病患者胰岛素受体底物-1(IRS-1)基因5-侧翼调控序列多态性与功能的研究3、IRS-1等位基因T5的5-UTR调控序列的CAG富含区的碱基缺失导致IRS-1基因维系人体正常的新陈代谢饮食不节，嗜食酒醴肥甘，则脾胃受损酿生痰浊，影响气血化生同时也可导致胃与大肠实热燥结，腑气不通，加重脾胃受损。肌肉为脾之所主，其功能的正常发挥，主要依赖于脾胃功能的正常运转。而健脾胃、通腑实，可以恢复脾胃功能，提高肌细胞摄取及利用葡萄糖的作用。肝郁是发生消渴的重要因素。胰岛素受体底物与2型糖尿病关系的研究进展- 山东医药年第卷第期胰岛素受体底物与型糖尿病关系的研究进展周灵丽，韩学尧北京大学人民医院，肝主疏泄、调畅气机，发挥正常生理功能。郁怒伤肝，易从火化，肝火炽盛灼津以致津液亏损，燥热内升而发生消渴。同时，糖尿病日久不愈，患者多忧郁焦虑，精神紧张，使肝失疏泄加重，而致气滞血瘀，郁久化热，进一步灼伤阴津血瘀气滞亦可进一步影响水津的输布和吸收，使津液匮乏而加重原有的三消症状。表现在胰岛素抵抗方面，即是肝糖原合成的减少、肝糖原分解的加速。过食肥甘，损伤脾胃，滋生痰湿与内热，痰热内阻发为消渴而生活方式的改变，造成久卧伤气，久坐伤肉(素问宣明五气论)，使中焦壅滞，脾失健运，水湿停聚，酿生痰浊，可直接耗伤阴液，又可郁而化热损伤阴液，更有痰湿日久闭阻经络，阴津失于输布，使肌体失去濡养而发为消渴，胰岛素抵抗综合征患者一般多肥胖或超重。机体气虚推动无力、痰湿阻碍气机、热邪煎熬津血、阳虚寒凝血脉，均可造成血瘀。而凝血纤溶系统对维持机体出凝血平衡有举足轻重的作用，hrp的底物在调控血栓形成和动脉粥样硬化过程的同时也与炎症过程密切相关。毒邪其途径既可由外而内，因感染某些病毒，使胰岛细胞广泛受损而造成糖尿病，亦可因情志抑郁，气机不畅，痰湿不行，血液瘀滞，日久酿毒，痰瘀毒邪蕴结，不得宣泄，从而促进了炎症因子的产生及炎性反应的过程，加重糖尿病病情的发展11。
