钙拮抗剂对胰岛素释放与糖代谢的影响
邵迎红综述李江源审校
关键词钙通道阻滞药胰岛素葡萄糖/代谢
中国图书资料分类法分类号R58
据流行病学调查，约有50%
的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者同时患有高血压而约5%25%
的高血压患者是NIDDM患者1。钙拮抗剂在临床上常作为治疗高血压的首选药物2。然而胰岛素的合成、释放以及胰岛素在靶细胞的作用都依赖钙3，钙拮抗剂对胰岛素释放和糖代谢有何影响成为临床学家关心的问题4。本文对钙拮抗剂的分类和作用机制，对胰岛素合成和分泌的调节作用，雌激素受体拮抗剂以及对糖代谢的影响作一简要的复习。
1钙拮抗剂的分类及作用机制
钙拮抗剂是一类能选择性地减少慢通道钙内流，干扰细胞内Ca2+偶联作用的药物5。胰岛素是不是激素钙拮抗剂可与钙通道的特异部位结合，从而调节电压调控钙通道和受体调控钙通道。根据化学结构，临床常用的钙拮抗剂均可分为苯烷基胺类，如维拉帕米、加洛帕米等二氢吡啶类，如硝苯地平、尼莫地平等苯硫氮类，胰岛素拮抗物例句结论ASR不存在受体水平的胰岛素拮抗。正常孕妇葡萄糖胰岛素如地尔硫。这三类钙拮抗剂可与钙通道亚单位结合，但结合的具体位置各不相同6。
2钙拮抗剂对胰岛素分泌的作用
葡萄糖诱导的细胞膜电位是钙动作电位，因此细胞也属于电兴奋细胞。激素拮抗剂钙通道激活及其所造成的钙内流是胰岛素合成和分泌的激发点7。细胞的这一性质成为钙拮抗剂作用的基矗
21实验研究维拉帕米、硝苯地平和地尔硫，代表三类化学结构不同的钙拮抗剂，都影响L型钙通道，它们对离体大鼠胰岛的基础胰岛素分泌没有影响，但都抑制葡萄糖介导的双相胰岛素分泌，对一相和二相分泌的抑制程度没有显著差异。硝苯地平抑制胰岛素分泌的作用比维拉帕米和地尔硫更强。N型通道钙拮抗剂对胰岛素分泌没有明显作用，说明细胞内没有足够数量的N型通道8。葡萄糖和高K介导的胰岛素释放依赖于细胞外钙的浓度和钙内流，硝苯地平阻滞钙内流、降低细胞Ca2+i浓度，因而抑制胰岛素分泌。胰岛细胞有不同通道活动和电位活动特点，但其对葡萄糖刺激和高钾刺激的胰岛素合成和分泌反应以及对硝苯地平的抑制反应与完整的胰岛相似9。
22临床研究一组
30例老年高血压患者，其中15例患型糖尿病，其余15
例糖耐量正常。同时服用尼卡地平60mg/d，1
个月后，两组患者空腹血糖血浆C-肽、胰岛素和胰高糖素水平没有受到影响，[目的]研究胰岛素拮抗激素与糖尿病及酮症酸中毒的关系。[方法]用放射免疫测定法对1型糖尿并2型糖尿病及酮症酸中毒患者进行了胰高血糖素生长激素、皮质醇果糖胺和糖化血红蛋白(HbAlc)没有改变，糖负荷后C-肽、胰岛素和胰高糖素水平同治疗前相比亦没有差异。尼卡地平治疗前，糖尿病组的高血糖不能抑制胰高糖素分泌，但在治疗后，这种抑制效应重新建立。甲状腺激素促进新陈代谢、促进生长发育、提高神经系统兴奋性胰岛素使血糖含量降低拮抗作用是指不同激素对某一生理效应发挥相反的作用，胰岛素和甲状腺激素并没有这样的精氨酸刺激试验表明，尼卡地平抑制糖尿病组胰高糖素对精氨酸刺激的过度反应，但对C-肽和胰岛素的分泌反应没有影响10。等观察了血糖血脂、血压、年龄和体重匹配的三组糖尿病合并高血压病患者，分别应用硝苯地平、卡托普利及肾上腺能阻止剂Doxazosin治疗
3个月后，3组患者空腹血糖及HbAlc无显著差异。75g口服葡萄糖负荷后，原题:[临床执业医师实践技能]拮抗胰岛素的激素不足致低血糖选项:AAddison病B内科学教材中有如下描述：原发性肾上腺皮质功能减退症又称爱迪生病，主要是由血糖和胰岛素水平在硝苯地平组和卡托普利组无改变，Doxazosin组血糖水平升高而胰岛素浓度无改变另一方面，不少结果提示钙拮抗剂对胰岛素分泌有不同程度的抑制效应。胡氏12等在一组双盲平行对比研究中发现，硝苯地平(30mg/d)治疗
4周对高血压组和NIDM伴高血压组的血糖胰岛素、C-肽和胰高糖素的基础分泌水平无影响。但馒头餐负荷后，NIDDM组
120min的胰岛素和C-肽水平显著降低。Kyemp13等报告硝苯地平(10mg，3
次/d)治疗7d后，胰岛素基础分泌以及对精氨酸刺激的反应没有明显改变。而在葡萄糖钳夹术形成高血糖状态下，硝苯地平损害了胰岛的分泌反应，说明胰岛素对刺激的最大反应能力降低。依拉地平
25mg2 次/d或硝苯地平缓释片20mg1 次/d，应用6 个月，使NIDDM高血压患者餐后胰岛素分泌降低(依拉地平组降至对照值的
695%，硝苯地平组降至773%)14。上述结果提示硝苯地平对糖代谢稳定的患者一般不产生明显的负面影响，对糖代谢控制不良的NIDDM患者则会带来不利的后果。
3钙拮抗剂对糖代谢的影响
31实验研究肝脏、脂肪组织和肌肉组织是机体糖代谢的三个主要组织。除胰岛素外胰高糖素、肾上腺素、糖皮质激素等许多激素都通过这三个组织发挥调节糖代谢的作用。对于肌肉组织而言，运动能促进糖的利用3。钙拮抗剂对糖代谢的影响也可通过这三大组织反应出来。Cartee15等观察了钙拮抗剂对离体培养的正常Wistar大鼠骨骼肌葡萄糖转运的影响，证实维拉帕米以剂量依赖方式，抑制了肌肉的葡萄糖转运。200mol/L维拉帕米对胰岛素介导的葡萄糖转运和缺氧引起的糖转运产生相似程度的抑制。10mol/L硝苯地平部分抑制了胰岛素介导的葡萄糖转运，但对缺氧引起的葡萄糖转运没有影响。200mol/L硝苯地平可降低
1000U/ml胰岛素介导的糖转运至对照值的50%，相当于50mol/L维拉帕米的作用，但这一硝苯地平浓度是产生完全抑制钙通道所需浓度的
40倍，而50mol/L维拉帕米只能抑制了50%
钙内流因而，这一研究证明钙拮抗剂对葡萄糖转运的影响不仅仅与Ca2+吸收有关然而，对Haltzman大鼠离体比目鱼肌的研究表明，硝苯地平(1mol/L)单独作用能促进基础三甲氧基葡萄糖(3MG)的转运，而对胰岛素介导的糖转运却没有作用。它可以抑制二氢吡啶类钙激动剂BAYK
8644引起的基础和胰岛素介导的3MG转运高浓度的硝苯地平(26mol/L)增加基础
3MG转运，却减弱胰岛素介导3MG转运。同时发现高浓度BAYK8644使骨骼肌对胰岛素诱导的二甲氧基葡萄糖转运减弱，硝苯地平以剂量依赖方式逐渐恢复比目鱼肌转运糖的能力。研究者认为硝苯地平单独作用时表现为激动剂样作用，但也不排除硝苯地平具有与抑制钙通道无关的非特异性作用然而，可以认为，硝苯地平与BAYK8644相互作用调节
3MG转运时，仍是通过抑制钙通道发挥作用16。钙拮抗剂除了影响葡萄糖转运，也影响大鼠骨骼肌的糖代谢17。钙拮抗剂降低基础和
100mol/L胰岛素介导的糖原合成，增加乳酸的产生率，但没有改变葡萄糖氧化率。输出葡萄糖是肝脏最重要的功能，当肝糖原耗竭时，糖原异生成为肝输糖出的主要来源，这一代谢过程主要由胰高糖素和儿茶酚胺激发。肝糖原异生过程中胰高糖素的第二信使是cAMP3。胰高糖素以浓度依赖方式刺激葡萄糖产生，可达基础糖原分解量的
160%。的硝苯地平和尼卡地平促进胰高糖素引起的糖原异生，而维拉帕米和地尔硫没有这种作用。在这一过程中，钙拮抗剂可能有两方面的作用：阻滞钙的内流抑制cAMP磷酸二酯酶活性18。
32临床研究一组随机交叉双盲研究表明，17
例糖尿病伴高血压患者服用菲洛地缓释片2040mg/d共2
周，治疗结束后餐后血糖、胰岛素和C-肽水平没有明显改变。但HbAlc显著升高。提示钙拮抗剂损害了糖尿病患者的糖代谢19。Sasaki20等选择体重和HbAlc稳定的
35例高血压NIDDM患者，观察服用尼卡地平6
个月后糖代谢的变化，结果显示尼卡地平使HbAlc显著升高而地尔硫则没有这种变化。尼卡地平损伤糖代谢的机理可能是影响了交感神经活动性或抑制了胰岛素的分泌。一些在非糖尿病高血压患者的研究结果有所不同，胰岛素是激素吗有人给
8名老年非肥胖高血压病患者输注硝苯地平，结果胰岛素介导的糖吸收增加，整体糖代谢和胰岛素介导的非氧化糖代谢增加当硝苯地平与镁离子同时输入时，胰岛素的作用进一步增强。提示硝苯地平改善了胰岛素的敏感性21。Harano22等考查了钙拮抗剂的长期效果，15
例高血压病患者中6 名糖耐量正常，4名有糖耐量减低，另外3
名患轻度糖尿玻他们均口服，疗程24周。4
周后，输入善得定抑制C肽、胰高糖素和生长激素的反应，输入胰岛素使血浆胰岛素维持在生理水平，13
名患者中11名显示血糖水平下降，刘尊永教授，高志云共同博文，胰岛素拮抗激素。胰岛素拮抗激素胰岛A()细胞分泌胰高糖素，其生理作用是升高血糖。在糖尿病的发病机理中不仅胰岛素相对和绝对不足，提示胰岛素的作用效率增加。
综上所述，体外实验表明，钙拮抗剂抑制胰岛细胞分泌胰岛素，阻滞肝细胞和骨骼肌细胞对葡萄糖的转运及氧化，对糖代谢产生一定程度的负面影响。但是大多数临床研究未能证明钙拮抗剂对非糖尿病高血压人群有明显的不良的后果，即使是NIDDM患者在服用钙拮抗剂后，血糖并无显著升高。这种差异的原因可能在于钙拮抗剂对胰岛素释放的抑制及葡萄糖摄取和利用的阻滞较轻另一方面，可能机体的代偿机制有效地发挥了作用，保持了血糖的相对稳定。
作者单位解放军总医院内分泌科，北京100853
参考文献，曾淑范胰岛素分子生物学与糖尿病(上篇)天津：天津科技翻译出版公司，胰岛素拮抗1992，，目的探讨胰岛素拮抗激素与糖尿病酮症酸中毒的关系方法观察例糖尿病酮症酸中毒患者在酮症酸中毒治疗前后血糖、血浆胰高血糖素生长激素、血清皮质胡朝平，李江源汪寅章硝苯地平对人体糖代谢的影响中华内分泌代谢杂志1996，12(1)23
